肿瘤细胞识别有“盲区”

手术切除仍然是实体瘤的主要治疗方法，但再精准的手术也不可能把肿瘤细胞清理得“一个不留”。切除后，癌细胞还零星存在，不断潜逃诱发新癌变。因此，肿瘤的复发和转移成为肿瘤治疗领域一直难以攻克的难题。

“人体的免疫系统对于潜逃的肿瘤细胞存在不敏感、不识别等问题，造成了‘盲区’。”叶海峰表示，肿瘤细胞的存在是客观的，但可以通过激活免疫细胞增强机体免疫系统围剿肿瘤细胞的能力。

据介绍，切除肿瘤的同时，辅之以免疫调控的疗法，正在成为肿瘤治疗的新方案。多种药物和基于细胞的技术被发展起来用于增强身体自然免疫系统以对抗癌症。

“在人体内实现免疫增强目前来说还是存在风险的，因为难以解决控制的问题，就有过度激活的可能，从而危及生命。”叶海峰表示，信号因子的释放、递送等过程都要解决“可控”的问题。最理想的状态是，在得到“指令”的时候马上能生产出“吹哨”因子，指令消失后即可停止，就像工厂里的生产线一样。

细胞级“无人工厂”实现光控

通过程序的设计实现生物学因子精准可控地释放，是合成生物学的技术优势。但是，用什么控制呢？

在设计“无人工厂”之初，叶海峰考虑了多种控制的方案。物理信号、化学信号、电信号等都可以作为“指令”的传递载体。但当意识到光遗传学的手段发展起来之后，光作为“指令”载体的绝对优势让叶海峰果断放弃了其他手段。

“光可以实现远程、无痕，这样地优势是无法比拟的。”叶海峰说，与其他信号相比，光信号的非侵入性方式在临床安全性方面非常可贵，且能够对细胞活动进行明确的调节。

叶海峰团队发明的远红光控制的免疫调节工程细胞，解决了三方面的问题，即调控问题、生产问题、自保问题——

团队先前开发了一种基于远红光诱导遗传模块的光遗传工具，将这一工具嵌入到活细胞工厂中，解决精准调控问题；

由于细胞工厂的高扩容能力，研究团队将多种免疫治疗细胞因子（IFN-β、TNF-α和IL-12）均纳入生产系统，解决“吹哨”因子的装配和生产问题；

细胞工厂组装成功后，还需要前往人体中。免疫系统可能将外来物清除，团队通过将“细胞工厂”封装在水凝胶支架中，需要解决自保问题。

叶海峰说：“分析表明这既能保护细胞不被破坏，也能保障工厂里的‘生产线’在收到光信号后的稳定、长期、可调控地生产。”

在黑色素瘤切除小鼠模型上的实验也证明了这一点。“细胞工厂”放在手术伤口部位后，远红光光照两小时即可控制表达释放免疫调节细胞因子IFN-β、TNF-α、IL-12。

“这些‘吹哨’因子调动小鼠自身免疫系统杀伤残余的肿瘤细胞，防止肿瘤复发和转移。”叶海峰说，相较于传统治疗方式，工程细胞植入组的小鼠未见肿瘤复发，血清中抗肿瘤相关细胞因子浓度显著升高，脾脏和外周血中NK细胞、T细胞以及它们的活化细胞占比均显著升高，中央记忆型T细胞占比显著升高，且不会发生免疫系统过度激活。