氯胺酮trapping在NMDA受体的pore　region。课题组供图

在众多抗抑郁药物中，氯胺酮作为近些年崛起的新型抗抑郁药获得了巨大的关注，它起效迅速同时药效持久，被科学家们认为是“临床精神病学领域近半个世纪最重要的发现”。

在对付抑郁症的时候，为什么它既能起效快、又能药效持久？

一直致力于抑郁症研究的浙江大学医学院脑科学与脑医学学院胡海岚教授团队在2018年国际顶级期刊《自然》发表长文，揭开了氯胺酮如何快速起效的谜底。如今，该团队又为氯胺酮为何药效特别持久的问题提供了答案。

人的大脑里有一个“奖赏中心”，它的活跃程度影响着情绪。2018年，胡海岚团队研究发现，大脑中存在“反奖赏中心”——外侧缰核，它对“奖赏中心”起到拮抗抑制作用。

抑郁状态下，外侧缰核神经元会进入到一种特殊的放电方式，从而更强力地抑制“奖赏中心”，导致抑郁情绪。而氯胺酮之所以能产生快速抗抑郁效果，正是因为它可以有效阻止这一脑区的簇状放电，解除其对“奖赏中心”的抑制，迅速改善情绪。

这一机制是否能解释氯胺酮的长效作用？这是2018年的工作自然衍生出的下一个科学问题。

胡海岚团队基于此前建立的外侧缰核簇状放电介导抑郁发生的理论体系，从行为学和药理学出发，进行了大量电生理和行为学实验。

“我们发现，实验小鼠注射1小时后，氯胺酮对外侧缰核中的NMDA受体电流有80%的抑制。有点出乎意料的是，在注射24小时后，仍然存在50%左右的抑制。”胡海岚说。

谷氨酸受体NMDAR就像神经元的门卫，中间有一条通道，允许神经元外的钙离子向神经元内流动。之前的研究发现，氯胺酮与受体结合后，就被“嵌”在了“门”内，像是被“卡”在了这个通道里出不来了。

“也许正是因为氯胺酮‘卡’在谷氨酸受体中影响了它的解离，所以躲开了肝脏中代谢酶的作用，因此可以持续地发挥作用。”胡海岚说。

针对这一假设，团队通过实验进行了系列论证，发现氯胺酮的长效性正是因为它被“卡”在受体里，解离很慢所造成。

胡海岚介绍，这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。“未来我们也许能通过调控氯胺酮‘卡’在受体里的时间，来延长氯胺酮的药效，进而减少重复给药。”(完)